Revierten una mutación asociada al autismo con terapia génica

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Científicos de la Universidad de California en San Diego (UC San Diego) (Estados Unidos) han utilizado organoides cerebrales humanos (tejidos de cerebro humano cultivados en laboratorio) para identificar disfunciones en las neuronas características de una forma profunda de autismo, que se deben a una mutación genética que interfiere en el desarrollo neuronal, y han probado en ellos una terapia génica con la que han conseguido revertir los efectos de dicha mutación y recuperar la estructura y función neuronal, según muestran los resultados de su estudio, que se han publicado en Nature Communications.

Varias enfermedades neurológicas y neuropsiquiátricas, entre las que se incluyen los trastornos del espectro autista (TEA) y la esquizofrenia, se han vinculado amutaciones en el factor de transcripción 4 (TCF4), un gen clave en el desarrollo del cerebro. Los factores de transcripción regulan el momento en el que se activan o desactivan otros genes, y por ello su presencia o ausencia puede tener un efecto dominó en el embrión en desarrollo, pero a pesar de esto apenas se sabe nada sobre lo que le ocurre al cerebro humano cuando TCF4 muta.

Los investigadores se centraron en el síndrome de Pitt-Hopkins, un tipo de TEA que está directamente relacionado con mutaciones en TCF4. Los niños con esta alteración genética presentan discapacidades cognitivas y motoras graves y no suelen hablar. Estos expertos convirtieron las células de la piel de los pacientes en células madre, que después se desarrollaron en organoides cerebrales tridimensionales, o ‘mini-cerebros’, en los que comprobaron cómo se interrumpía el desarrollo de las neuronas a consecuencia de la mutación genética y la utilidad de las herramientas de terapia génica para recuperar la función del gen afectado.

Corrigen el gen mutado y restablecen el sistema neuronal

Al observar los organoides cerebrales se encontró una gran cantidad de diferencias estructurales y funcionales entre las muestras con la mutación en TCF4 y sus controles. “Incluso sin un microscopio se podía saber qué organoide cerebral tenía la mutación”, señaló Alysson R. Muotri, profesora de la Facultad de Medicina de UC San Diego, directora del Programa de Células Madre de UC San Diego y miembro del Consorcio de Sanford para Medicina Regenerativa y autora principal del estudio.

Los organoides mutados en TCF4 eran significativamente más pequeños que los organoides normales, y muchas de las células no eran en realidad neuronas, sino progenitores neurales. Estas células simples están destinadas a multiplicarse y a madurar en células cerebrales especializadas, pero en los organoides mutados una parte de este proceso salió mal.

Los experimentos realizados mostraron que la mutación TCF4 condujo a una desregulación posterior de los genes SOX y la vía Wnt, dos señales moleculares importantes que ayudan a que las células embrionarias se multipliquen, maduren en neuronas y migren a la ubicación correcta en el cerebro. Pero a consecuencia de esta desregulación, los progenitores neuronales no se multiplicaron correctamente y se produjeron menos neuronas corticales.

Además, las células que sí se convirtieron en neuronas eran menos activas de lo normal y con frecuencia se mantenían agrupadas en vez de organizarse en circuitos neuronales correctamente sintonizados. Esta arquitectura celular atípica interrumpió el flujo de actividad neuronal en el organoide cerebral mutado, y es probable que esto, en opinión de los autores, contribuyera al deterioro de la función cognitiva y motora en el futuro.

Los investigadores probaron dos estrategias de terapia génica distintas para recuperar el gen funcional en el tejido cerebral, y con ambas incrementaron de forma efectiva los niveles de TCF4 y lograron corregir los fenotipos del síndrome de Pitt-Hopkins a escala molecular, celular y electrofisiológica. “El hecho de que podamos corregir este gen y todo el sistema neuronal se restablezca, incluso a un nivel funcional, es asombroso”, dijo Muotri.

Muotri señala que estas intervenciones genéticas tuvieron lugar en una fase prenatal del desarrollo del cerebro, pero en un entorno clínico los niños serían diagnosticados y tratados unos años más tarde, y por ello primero es necesario realizar ensayos clínicos que permitan comprobar si una intervención posterior sigue siendo segura y efectiva. En la actualidad el equipo de científicos está optimizando sus herramientas de terapia génica recientemente autorizadas en preparación para dicho ensayo, en el que se espera que las inyecciones espinales del vector genético recuperen la función TCF4 en el cerebro. “Para estos niños y sus seres queridos, valdría la pena intentar cualquier mejora en la función cognitiva motora y la calidad de vida”, dijo Muotri.